Good Clinical Practice (GCP) part 2#

목차

  1. Clinical trial protocol and protocol amendment(s)

  2. Investigator’s Brochure

  3. Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial

  4. Reference

6. Clinical trial protocol and protocol amendment(s)#

  • 시험 계획서의 내용은 일반적으로 다음과 같은 주제를 포함해야 함.

  • 그러나 구체적인 정보들은

    • 별도의 프로토콜 페이지에서 제공되거나

    • 별도의 계약에서 다루어질 수 있음.

  • 아래에 나열된 정보 중 일부는 조사자 브로셔와 같은 다른 프로토콜 참조 문서에 포함될 수 있음.

6.1 General Information#

다음과 같은 일반적인 정보들이 포함되어야 함.

  • 프로토콜 제목, 프로토콜 식별 번호, 날짜 / 개정 번호와 날짜

  • 그 외 아래 표에 포함된 내용들 (O: 포함, X: 미포함)

    역할

    이름

    직함

    주소

    전화번호

    Sponsor

    O

    X

    O

    X

    Monitor

    O

    X

    O

    X

    protocol 초판 및 개정에 서명할 권한이 있는 사람

    O

    X

    O

    X

    시험을 위한 Sponsor의 의료 전문가

    O

    O

    O

    O

    시험을 담당하는 investigator

    O

    O

    X

    X

    시험 사이트

    X

    X

    O

    O

    의료 결정과 관련된 모든 시험 사이트를 담당하는 자격을 갖춘 내과 의사

    O

    O

    O

    O

    시험과 관계있는 임상실험실과 다른 의료, 기술 부서 및 기관들

    O

    X

    O

    X

    Table: 표1. General Information of People in Protocol

6.2 Background Information#

  1. 연구 제품의 이름과 설명

  2. 잠재적으로 임상적 의미가 있는 비임상 연구 및 시험과 관련된 임상 시험의 결과 요약

  3. 인간 피험자에 대한 알려지거나 잠재적인 위험 및 이점(있다면)의 요약

  4. 투여 경로, 투여량, 투여 요법 및 치료 기간에 대한 설명 및 타당성

  5. 시험이 프로토콜, GCP, 해당 규제 요구 사항들을 준수하여 수행된다는 진술

  6. 연구할 모집단에 대한 설명

  7. reference - 임상시험과 관련있고 임상시험의 배경을 제공하는 문헌 및 데이터

6.3 Trial Objectives and purpose#

  • 시험의 목적과 목적에 대한 자세한 설명

6.4 Trial Design#

시험의 과학적 무결성과 시험 데이터의 신뢰성은 시험 설계에 크게 좌우됨.

  1. 시험 기간 동안 측정할 1차 평가 변수과 2차 평가 변수(있다면)의 특정 설명

  2. 수행할 시험의 유형, 설계에 대한 설명 + 시험 설계, 절차 및 단계의 도식 다이어그램

  3. 편향(bias)를 최소화하거나 방지하기 위한 방법에 대한 설명 (Randomizing, Blinding 포함)

  4. 임상시험용 제품의 시험 치료와 용량 및 투여 요법에 대한 설명 + 시험용 제품의 제형, 포장 및 라벨링에 대한 설명

  5. 피험자 참여 예상 기간, 후속 조치를 포함한 모든 시험 기간의 순서와 기간에 대한 설명

  6. 개별 피험자, 시험의 일부 및 전체 시험에 대한 “중단 규칙” 또는 “중단 기준”에 대한 설명

  7. 위약 및 대조약(있는 경우)을 포함한 시험 제품에 대한 책임 절차

  8. 시험 치료 무작위화 코드 유지 및 코드를 부수는 절차

  9. CRF에 직접 기록되고 원시 데이터로 간주되는 모든 데이터의 ID

6.5 Selection and Withdrawal of Subjects#

  • 피험자 포함 기준

  • 피험자 제외 기준

  • 피험자 철회 기준(연구 제품 치료 및 시험 치료 종료)와 다음을 지정하는 절차

    1. 시험 및 연구 제품 치료에서 피험자를 철회하는 시기와 방법

    2. 중단한 피험자로부터 수집된 데이터의 유형과 시기

    3. 피험자 교체 여부 및 방법

    4. 조사 제품 치료 및 시험 치료에서 철회된 피험자에 대한 후속 조치

6.6 Treatment of Subjects#

  1. 모든 제품들의 이름, 용량, 투약 일정, 투여 경로/방식 및 치료 기간을 포함한 투여될 치료들
    이때 치료 기간의 경우, 아래 명시된 것의 추적 기간을 포함함.

    • 각 조사 제품 치료

    • 시험 치료 집단

    • 시험 부분에 대한 피험자

  2. 시험 전 및 기간 동안 허용되거나 허용되지 않은 약물 및 치료

  3. 피험자 준수를 확인하기 위한 절차

6.7 Assessment of Efficacy#

  1. 유효성 평가 변수

  2. 유효성 평가 변수의 평가, 기록, 분석을 위한 방법 및 시기

6.8 Assessment of Safety#

  1. 안전성 평가 변수 명세서

  2. 안전성 평가 변수를 평가, 기록, 분석하기 위한 방법 및 시기

  3. 부작용 및 병발성 질병의 보고를 유도하고 기록 및 보고하기 위한 절차

  4. 유해 사례 발생 후 피험자의 후속 조치 유형 및 기간

6.9 Statistics#

  1. 계획된 중간 분석의 시기를 포함한 사용할 통계적 방법에 대한 설명

  2. 등록할 예정인 피험자의 수.

    • 다기관 임상시험에서는 각 시험장에 예상되는 등록 피험자 수가 명시되어야 함.

    • 시험의 검정력 및 임상적 타당성을 반영한 것을 포함한 표본 크기를 선택한 이유

  3. 사용할 유의 수준

  4. 시험 종료 기준

  5. 누락되거나 사용하지 않거나 가짜 데이터를 처리하는 절차

  6. 원래의 통계학적 계획의 편차를 보고하는 절차

    • 원래의 통계학적 계획의 편차는 계획서 및 최종 보고서에서 적절하게 설명되고 정당화되어야 함

  7. 분석에 포함될 피험자의 선택

    • ex) 모든 무작위 피험자, 모든 투약 피험자, 모든 적격 피험자, 평가 가능한 피험자 등등

6.10 Direct Access to Source Data / Documents#

Sponsor는 원시 데이터 및 문서들에 대한 직접 접근을 제공함으로써 Investigator, Institution이 임상시험 관련 모니터링, 감사, IRB/IEC의 리뷰 및 규제 검사를 허용한다는 포토콜 또는 기타 서면 동의서에 구체화 하도록 보장해야 함.

6.11 Quality Control and Quality Assurance#

6.12 Ethics#

시험과 관련된 윤리적 고려 사항에 대한 설명

6.13 Data Handling and Record Keeping#

6.14 Financing and Insurance#

  • 별도의 계약에서 다루지 않은 경우 금융과 보험에 관해서 명시

6.15 Publication Policy#

  • 별도의 계약에서 다루지 않은 경우의 출판 정책을 명시

6.16 Supplements#

7. Investigator’s Brochure#

  • Investigator’s Brochure (IB): 인간 피험자에서 제품의 연구와 관련된 조사 제품들에 대한 임상 및 비임상 데이터의 편집본

  • 목적: 시험에 포함되는 Investigator와 다른 이들에게 용량, 투약 빈도/간격, 투여 방법과 같은 프로토콜의 많은 key feature들과 안전 모니터링 절차에 대한 근거 및 준수에 대한 이해를 돕기 위한 정보를 제공하는 것

  • 또한, IB는 임상시험 과정 동안 연구 피험자들의 임상 관리를 지원하는 통찰력을 제공함.

  • 정보는 clinician들 혹은 잠재적 investigator들이 그것을 이해하고 제안된 임상시험의 적절성에 대한 편향되지 않은 위험-이득 평가를 할 수 있도록 간결, 단순, 객관적이고 균형잡힌 비홍보적 형식으로 제시되어야 함.

    → 이러한 이유로, 의학적으로 자격을 갖춘 사람은 일반적으로 IB의 수정에 참여해야 하지만, IB의 내용은 설명 가능한 데이터를 생성한 분야의 승인을 받아야 함.

  • 이 가이드라인은 IB에 포함되어야 하는 최소한의 정보를 설명하고 레이아웃을 제안함.

  • 이용 가능한 정보의 유형과 범위가 임상시험용 제품의 개발 단계에 따라 다양할 것으로 예상됨.

  • 임상시험용 제품이 시판되고 그 약리학이 개업한 의사들에 의해 널리 이해된다면, 광범위한 IB가 필요하지 않을 수 있음.

  • 규제 당국에 의해 허용되는 경우, investigator에게 중요할 수 있는 연구 제품의 모든 측면들에 대한 현재의 포괄적이고 자세한 정보들을 포함하는 기본 제품 정보 브로셔, 패키지 전단지, 혹은 라벨이 적절한 대안이 될 수 있음.

  • 기존의 제품이 새로운 용도로 연구되고 있을 때, 새로운 용도에 특정한 IB를 준비해야 함.

  • IB는 최소한 매년 검토되어야 하며 Sponsor의 작성된 절차에 따라 필요에 의해 수정되어야 함.

    → 개발 단계 및 관련된 새로운 정보의 생성에 따라 더 자주 수정하는 것이 적절할 수 있음.

  • 그러나, GCP에 따라, 관련된 새로운 정보는 Investigator들에게 전달되어야 하는 것이 개정된 IB에 포함되기 전에 IRB/IEC 및 규제 당국에게 매우 중요할 수 있음.

  • 일반적으로, Sponsor는 Investigator들에게 최신 IB를 이용할 수 있게 제공할 책임이 있으며, Investigator는 책임이 있는 IRB/IEC에게 최신 IB를 제공할 책임이 있음.

  • Investigator가 후원하는 시험의 경우, Sponsor-Investigator는 상업용 제조업체가 브로셔를 제공될 수 있는지 여부를 결정해야 함.

  • 만약 Sponsor-Investigator가 임상시험용 제품을 제공할 수 있다면, 시험 인사과에게 필수적인 정보들을 제공해야 함.

  • 공식적인 IB의 준비가 부족할 경우, Sponsor-Investigator는 가이드라인에 설명된 최소한의 최신 정보를 포함하는 시험 계획서의 “Background Information Section”을 대신 제공해야 함.

7.1 General Considerations#

  1. Title page

    • Sponsor의 이름

    • 각 연구 제품의 신원

      • 연구 번호

      • 화학 또는 승인된 일반 이름

      • Sponsor가 법적으로 허용하고 원하는 상품명

    • 출시 날짜

    • 판 번호, 참고 번호, 수정된 날짜

  2. Confidentiality statement

    • Sponsor는 Investigator 팀과 IRB/IEC의 유일한 정보 및 사용을 위해 IB를 기밀 문서처럼 다루도록 Investigator/Recipient에게 지시하는 명령을 포함할 수 있음

7.2 Contents of the Investigator’s Brochure#

1) Table of contents#

  • 예시는 7.5 Appendix 2 참고

2) Summary#

연구 제품의 임상 개발 단계와 관련하여 이용 가능한 다음과 같은 정보들을 강조하는 간략한 요약

  • physical (물리적)

  • chemical (화학적)

  • pharmaceutical (약학적)

  • pharmacological (약리학적)

  • toxicological (독성학적)

  • pharmacokinetic (약물동태학)

  • metabolic (대사적)

  • clinical (임상적)

3) Introduction#

  • 시험용 제품의 화학명

  • 모든 활성 성분

  • 시험용 제품의 약리학적 등급

  • 이점과 같은 등급 내에서 예상되는 위치

  • 임상 시험용 제품으로 연구를 수행하는 근거

  • 기대되는 예방약, 치료 혹은 진단적 징후

  • 임상시험용 제품을 평가할 때 따라야 할 일반적인 접근 방식

4) Physical, Chemical, and Pharmaceutical Properties and Formulation#

  • 화학 및 구조식을 포함한 시험용 제품 물질에 대한 설명

  • 관련 물리적, 화학적 및 약학적 특성에 대한 간략한 요약

  • 시험 과정에서 적절한 안전 조치를 취할 수 있도록, 첨가제들을 포함한 공식 표시들에 대한 설명이 제공되어야 하고 임상적으로 관련이 있는 경우 정당화되어야 함.

  • 저장 및 취급에 대한 지침

  • 다른 알려진 화합물과의 구조적 유사성

5) Nonclinical Studies#

  • Introduction

    관련된 모든 비임상 약리학, 독성학, 약물동태학 및 연구 제품의 대사 연구의 결과는 요약 형식으로 제공되어야 함.

    → 사용된 방법론, 결과, 조사된 치료에 대한 결과의 관련성에 대한 논의, 사람에게 있을 수 있는 바람직하지 않고 의도하지 않은 영향을 다루어야 함.

    제공된 정보는 알려지고 사용 가능한 경우 적절하게 다음을 포함할 수 있음.

    • Species tested (시험된 종)

    • Number and sex of animals in each group (각 그룹의 수와 성별)

    • Unit dose (e.g., milligram/kilogram (mg/kg)) (단위 투여 용량)

    • Dose interval (투여 간격)

    • Route of administration (투여 경로)

    • Duration of dosing (투여 기간)

    • Information on systemic distribution (체계적인 분배에 대한 정보)

    • Duration of post-exposure follow-up (노출 후 추적 기간)

    • Results

      • Nature and frequency of pharmacological or toxic effects 약리학적 또는 독성 효과의 특성 빈도

      • Severity or intensity of pharmacological or toxic effects 약리학적 또는 독성 효과의 심각도 및 강도

      • Time to onset of effects 효과가 나타나기까지의 시간

      • Reversibility of effects 효과의 가역성

      • Duration of effects 효과 지속 시간

      • Dose response 투여량 반응

    → 발표의 명확성을 높이기 위해 가능하면 표 형식/목록을 사용해야 함.

  • Nonclinical Pharmacology (비임상 약리학)

    • 연구 제품의 약리학적 측면

    • (해당하는 경우) 동물에서 연구된 중요한 대사체에 대한요약

    • 잠재적인 치료 활성을 평가하는 연구 (ex. 유효성 모델, 수용체 결합 및 특이성 등)

    • 안정성을 평가하는 연구 (ex. 의도된 치료 효과 이외의 약리학적 작용을 평가하기 위한 특수 연구)

  • Pharmacokinetics and Product Metabolism in Animals (동물의 약물동태학 및 제품 대사)

    • 연구된 모든 종에서 연구 제품의 약물동태학 및 생물학적 변형 및 배치에 대한 요약

    • 조사 제품과 대사물질의 흡수 및 국소 및 전신 생체 이용률

    • 동물 종의 약리학적 및 독성학적 소견관의 관계

  • Toxicology (독성학)

    • Single dose (단일 투여 용량)

    • Repeated dose (반복 투여 용량)

    • Carcinogenicity (발암성)

    • Special studies (특별 연구 - 자극성 및 민감성과 같은)

    • Reproductive toxicity (생식 독성)

    • Genotoxicity (mutagenicity) (유전독성-변이원성)

6) Effects in Humans#

  • Introduction

    약물동태학, 대사, 약물동태학, 용량 반응, 안전성, 유효성 및 기타 약리학적 활동에 대한 정보를 포함하여 인간에 대한 시험용 제품의 알려진 효과에 대한 철저한 논의가 제공되어야 합니다. 가능한 경우 완료된 각 임상 시험의 요약을 제공해야 합니다. 시판 중 경험과 같이 임상 시험 이외의 조사 제품 사용 결과에 관한 정보도 제공되어야 합니다.

  • Pharmacokinetics and Product Metabolism in Humans

    인간의 약물동태학 및 제품 대사

    • Pharmacokinetics (약물동태학 - 대사 및 흡수, 혈장 단백질 결합, 분포 및 제거를 포함)

    • Bioavailability of the investigational product using a reference dosage form (참조 제형을 이용한 조사 제품의 생물학적 이용 가능성)

    • Population subgroups (인구 하위 그룹 - 성별, 연령 및 손상된 장기 기능 등)

    • Interactions (상호작용 - 제품 간의 상호작용, 식품 효과 등)

    • Other pharmacokinetic data (기타 약물동태학 데이터 - 임상 시험 내에서 수행된 집단 연구 결과)

  • Safety and Efficacy

    • 제품의 안전성

    • 약물동태학

    • 효능

    • 용량 반응

    다수의 임상 시험이 완료된 경우, 하위 그룹의 반응(Indication)들에 의한 여러 시험에 걸쳐 안전성과 유효성의 요약을 이용하면 데이터를 명확하게 제시할 수 있음. → 모든 임상 시험에 대한 약물 유해 반응은 표 형식 요약이 유용함

    • IB는 조사 중인 제품 및 관련 제품에 대한 이전 경험을 바탕으로 예상되는 가능한 위험 및 약물의 부작용에 대한 설명을 제공해야 함.

    • 제품의 연구 논문 사용의 일부분으로 예방 조치 및 특별 모니터링에 대한 설명도 제공해야 함.

  • Marketing Experience

    • IB는 시험용 제품이 시판되거나 승인된 국가를 명시해야 함.

    • 시판 용도에서 발생하는 모든 중요한 정보를 요약해야 함. (제형, 투여 용량, 투여 경로 및 부작용 등)

    • 또한 시험 용제품이 시판 승인/등록을 받지 않았거나 철회된 모든 국가를 명시해야 함.

7) Summary of Data and Guidance for the Investigator#

  • 비임상 및 임상 데이터에 대한 전반적인 논의를 제공해야 함.

  • 가능한 경우 조사 제품의 다양한 측면에 대한 다양한 출저의 정보를 요약해야 함.

    → Investigator는 사용 가능한 데이터에 대한 가장 유익한 해석과 향후 임상 시험에 대한 정보의 의미에 대한 평가를 제공받을 수 있음.

  • 적절한 경우, 관련 제품에 대해 발표된 보고서를 논의 해야 함.

    → Investigator가 임상 시험에서 약물 부작용 또는 기타 문제를 예상하는데 도움이 될 수 있음.

7.4 Appendix 1:#

Guideline for good clinical practice E6(R2) EMA/CHMP/ICH/135/1995 그림1. IB title page example^1

7.5 Appendix 2:#

Guideline for good clinical practice E6(R2) EMA/CHMP/ICH/135/1995 그림2. IB table of contents example^1

8. Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial#

No.

Title of Documents

Before

During

After

1

Investigator’s Brochure (IB)

O

Updates

X

2

Signed Protocol and Amendments, and Sample Case Report Form (CRF)

O

X

X

3

Information given to Trial Subject

O

X

X

4

Financial aspect of the Trial

O

X

X

5

Insurance Statement

O

X

X

6

Signed Agreement between involved Parties

O

X

X

7

Dated, Documented Approval/Favourable Option of IRB/IEC

O

Revision

X

8

Institutional Review Board/Independent Ethics committee Composition

O

X

X

9

Regulatory Authority(IES) Authorisations/Approvals/Notifications of Protocol

O

O

X

10

Curriculum Vitae for New Investigator(s) and/or Sub-investigator(s)

O

O

X

11

Normal Value(s) / Range(s) for Medical / Laboratory / Technical Procedure(s) and/or Test(s) included in the Protocol

O

Updates

X

12

Medical / Laboratory / Technical Procedures / Test

O

Updates

X

13

Sample of Label(s) attached to Investigational Product Container(s)

O

X

X

14

Instructions for Handling of Investigational Product(s) and Trial-related Materials

O

X

X

15

Shipping Records for Investigational Product(s) and Trial-related Materials

O

Documentation

X

16

Certificate(s) of Analysis of Investigational Product(s) Shipped

O

O

X

17

Decoding Procedures for Blinded Trials

O

X

X

18

Master Randomisation List

O

X

X

19

Pre-trial Monitoring Report

O

X

X

20

Trial Initiation Monitoring Report

O

X

X

21

Monitoring Visit Reports

X

O

X

22

Relevant Communications other than site Visits

X

O

X

23

Signed Informed Consent Forms

X

O

X

24

Source Documents

X

O

X

25

Signed, Dated and Completed CRF

X

O

X

26

Documentation of CRF Corrections

X

O

X

27

Notification by Originating Investigator to Sponsor of Serious Adverse Events and Related Report

X

O

X

28

Notification by Sponsor and/or Investigator, where applicable, to IES and IRB / IEC of unexpected Serious Adverse Drug Reactions and of other Safety Information

X

O

X

29

Notification by Sponsor to Investigators of Safety Information

X

O

X

30

Interim or Annual Reports to IRB/IEC and IES

X

O

X

31

Subject Screening Log

X

O

X

32

Subject Identification Code List

X

O

Completed

33

Subject Enrolment Log

X

O

X

34

Investigational Products Accountability at the Site

X

O

O

35

Signature Sheet

X

O

X

36

Record of Retained Body Fluids/Tissue Samples

X

O

X

37

Documentation of Investigational Product Destruction

X

X

O

38

Audit Certificate

X

X

if available

39

Final Trial Close-out Monitoring Report

X

X

O

40

Treatment Allocation and Decoding Documentation

X

X

O

41

Final Report by Investigator to IRB/IEC where required, and where applicable, to the IES

X

X

O

42

Clinical Study Report

X

X

O

Table: 표2. Essential Documents for the Conduct of a Clinical Trial

8-1. more infomation of Documents#

Information given to Trial Subject#

  • Informed Consent Form

  • Any Other Written Information

  • Advertisement for Subject

Signed Agreement between involved Parties#

  • investigator/institution and sponsor

  • investigator/institution and CRO

  • sponsor and CRO

  • investigator/institution and authority(ies) (where required)

Dated, Documented Approval/Favourable Option of IRB/IEC#

  • protocol and any amendments

  • CRF (if applicable)

  • informed consent form(s)

  • any other written information to be provided to the subject(s)

  • advertisement for subject recruitment (if used)

  • subject compensation (if any)

  • any other documents given approval/favourable opinion

  • continuing review of trial (where required)

Medical / Laboratory / Technical Procedures / Test#

  • certification

  • accreditation

  • established quality control and/or external quality assessment

  • other validation

Relevant Communications other than site Visits#

  • letters

  • metting notes

  • notes of telephone calls

Reference#