E9(R1) STATISTICAL PRINCIPLES FOR CLINICAL TRIALS: ADDENDUM: ESTIMANDS AND SENSITIVITY ANALYSIS IN CLINICAL TRIALS part 2#

4. IMPACT ON TRIAL DESIGN AND CONDUCT#

  • 임상시험설계와 Estimand

    • 한 Estimand에 적합한 설계가 다른 Estimands에는 적합하지 않을 수 있으므로, 임상시험의 설계는 그 시험의 목표를 반영하는 Estimand를 기반으로 해야함

    • Estimand에 대한 명확한 정의가 필요, 시험 디자인에 대한 정보 제공

      • 포함 및 제외 기준

      • 프로토콜에 따른 허용/금지된 치료 및 약물

      • 데이터 수집 방법

  • 데이터 수집

    • 항상 모든 데이터를 수집하는 것은 불가능

      • 참여자를 강제로 시험할 수 없음

      • 일부 임상 시험은 설계상 불가피하게 데이터가 누락될 수 있음

      • 치료 중단, 치료 변경 또는 추가 약물 사용과 같은 ICE 이후에도 데이터가 수집될 수 있음 (즉, 환자가 치료를 중단했더라도 환자의 건강상태를 추적할 수 있음, 항상 관련이 있거나 유용하지는 않음)

      • 사망과 같은 경우, 사건 후 변수를 측정할 수 없으나 이는 누락으로 간주해서는 안됨

  • 누락된 데이터

    • 누락된 데이터는 통계적 추론에 문제를 일으킴

      • 분석의 타당성 하락

      • 누락된 데이터의 비율에 따라 견고성 하락될 수 있음

    • “왜 데이터가 누락되었는지”에 대한 이유를 미리 계획적으로 수집하면, 분석의 정확성을 높이고 누락된 데이터에 대한 보다 타당한 해석이 가능

      • 연락 두절로 인한 데이터 누락 : “추적불가”로 간주될 수 있지만 원인이 치료의 효능 부족으로 인한 치료 중단이라면 구체적인 이유가 기록될 수 있음

      • ICE로 분류되는 경우, ICE를 고려한 전략을 구성할 수 있음

    • 누락되지 않게 조치할 수 도 있음

      • ICE를 줄이거나 피하려는 조치는 연구의 외적 타당도를 감소시킴

  • 임상 시험의 기본 요소

    • 무작위 배정과 눈가림 방법

    • 특정 추정량은 Run-in or Enrichment Designs, Randomized Withdrawal Designs, Titration Designs과 같은 특정한 임상 시험 설계를 필요로 함

      • 예를 들어, “실행 전(run-in) 기간”을 이용하여 특정 치료를 잘 받아들이는 대상군을 미리 식별한 후, 치료군과 대조군 사이에 무작위 배정하는 것이 유용할 수 있음

    • 실행 전(run-in) 기간이 목표 대상군을 정확하게 식별하는지, 그리고 후속 시험 디자인이 목표 치료 효과를 잘 추정하는지 검토해야함, 이 검토에 따라 특정 시험 방법이 제한될 수 있음

  • 표본 수

    • 특정한 치료 효과에 대한 정확한 정의에 기반하여 표본 수를 계산해야함

    • 이전 연구를 참조할 땐, 해당 연구가 다른 estimand를 기반으로 한 치료 효과를 보고했는지 주의 깊게 확인 할 필요가 있음

    • 모든 대상자의 정보가 분석에 사용되며 ICE도 고려된 상태에서 표본 크기를 계산한다면 참가자의 중도 탈락률을 고려하여 표본 수를 늘릴 필요는 없음

  • 임상 시험 간 데이터 요약

    • 임상 시험 간의 데이터를 요약할 때, 관심 변수에 대한 일관된 정의가 필요

    • 여러 시험의 데이터를 임의로 비교하거나 통합하는 것은 잘못된 해석을 초래할 수 있으므로 각 통계 분석에서 대상이 되는 Estimand를 명확히 지정해야 함

5. IMPACT ON TRIAL ANALYSIS#

A. Main Estimation#

  • 모든 분석 방법은 가정에 의존하며, 동일한 Esimand를 다룸에도 불구하고 서로 다른 가정에 의존할 수 있다는 점에 유의

  • 모든 가정은 명시적이고 타당하게 기술되어야 하며 민감도 분석을 통해 결과의 타당성을 평가

  • Treatment policy strategy에서 ICE 이후에도 대상자가 계속 추적되면 데이터 누락 문제는 상대적으로 작을 것

  • ICE 이후에 관찰이 중단되면, 관찰이 중단된 대상자의 결과가 계속 치료받는 대상자의 결과와 비슷하다는 가정이 타당하지 않을 수 있음 → 누락된 데이터를 처리하는 적절한 방법을 찾아야하며, 민감도 분석을 통해 이를 확인해야함

  • Hypothetical strategy의 목적은 특정 개입의 잠재적 영향을 이해하고 이를 연구에서 관찰된 실제 결과와 비교하는 것

  • 실제로 관찰된 것과 다른 결과를 포함하므로 강력한 가정 하에서만 가능한 분석

  • 유용한 도구가 될 수 있지만 분석의 한계를 인식하고 결과를 주의깊게 해석하는 것이 중요

  • Composite variable strategy은 ICE를 하나의 outcome으로 고려하므로 ICE 발생 후의 데이터에 대한 통계적 가정을 필요로 하지 않음

  • 가정보다는 치료효과의 해석에 주의해야함 (ex. 사망 vs 부작용으로 인한 치료중단)

  • While on treatment strategy을 기반으로하는 Estimand는 outcome이 ICE까지 수집된 경우 추정가능

  • 치료 효과의 정확한 해석을 위해 임상적 특성을 고려 (ex. 치료 중단 → 치료가 환자의 상태를 개선시킬 수 있지만, 동시에 치료는 부작용으로 인해 치료 기간 단축을 유발하거나 상태 악화로 치료 기간을 연장시킬 수 있음을 고려해야함)

  • Principal stratum strategy은 일반적으로 강력한 가정이 필요

  • 일부 계층화 방법들은 대상자의 기본 특성을 토대로 계층화하여 가정하는데, 가정의 정확성이 항상 보장되는 것은 아님

  • ICE가 치료와 관련이 없다고 가정하더라도, ICE가 없는 치료군의 대상자와 ICE가 없는 대조군의 대상자를 비교하는 것과 같은 단순화된 방법 또한 정당화하기 어려움

  • 관련이 있는 데이터에 대해 수집을 실패한 것과 관련이 없는 데이터에 대해 수집하지 않은 것을 구분해야함

  • 누락된 경우, 분석에서 누락된 데이터를 처리하기 위한 가정이 필요, 이러한 가정들은 임상적으로 타당해야하며 Estimand를 정의할 때 사용된 방법을 따라야함

  • 누락된 데이터를 처리하는 한가지 방법 : 유사한 다른 대상자의 공변량을 사용하는 것

B. Sensitivity Analysis#

Role of Sensitivity Analysis

  • 민감도 분석은 특정 추정치를 기반으로 한 결론이 얼마나 견고한지를 평가

  • 규제 결정(regulatory decision-making)과 라벨링을 위해 모든 추정치의 추정기에 대한 민감도 분석을 계획해야함

  • 주요 추정기를 뒷받침 하는 통계적 가정은 꼭 문서화

  • 추정치가 해당 가정에서 편차에 견고한지 평가하기 위해, 같은 추정치를 중점으로 한 개 이상의 분석이 미리 지정되어야함

Choice of Sensitivity Analysis

  • 분석의 여러 가정을 동시에 변경하면 어느 부분 때문에 결과가 달라졌는지 명확히 알기 어려움 → 각 분석에서 어떤 가정이 변경됐는지 명시하는 것이 중요

  • 특정 추정치에 관련된 누락된 데이터와 추정치에 관련이 없는 데이터를 구별함으로써 민감도 분석에서 어떤 가정을 검토해야할지 결정할 수 있음

C. Supplementary Analysis#

  • Supplementary analysis(보충 분석)은 민감도 분석과 구별되며, 데이터를 완전하게 조사하고 이해하기 위해 수행

  • 평가에서 민감도 분석보다 우선순위가 낮음

  • FAS와 PPS 기반의 일관된 결과는 시험 결과에 대한 신뢰도를 높이므로 이들을 기반으로 분석 계획을 수립하여 이들 간의 차이를 논의하고 해석하는 것을 권장

  • 하지만 PPS를 기반으로 한 결과는 프로토콜을 잘 따른 대상자만을 고려하는 특성상 심각한 편향이 있을 수 있음

6. DOCUMENTING ESTIMANDS AND SENSITIVITY ANALYSIS#

  • 임상시험을 계획할 때 주요 목표와 부차적 목표에 따라 어떤 결과를 추정할지(estimand)와 어떻게 추정할지(estimator)를 미리 정의하고, 그 가정이 타당한지 검증하는 민감도 분석을 포함해야 함.

  • Primary Estimand가 정해지면 이를 기반으로 임상시험의 디자인, 실행 및 분석 방식이 정해지는데 모든 고려사항을 연구 프로토콜에 문서화하는 것이 중요

  • 주요 분석, 민감도 분석 및 보충분석의 결과를 체계적으로 보고 (분석이 사전에 지정되었는지, 시험이 눈가림 상태에서 도입되었는지, 사후에 수행되었는지, ICE의 수와 시기)

  • 시험중에 Estimand를 변경하는 것은 문제, 신뢰도 하락

  • Estimand에 변화가 있으면 일반적으로 프로토콜을 수정하여 변화를 반영해야함